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Dec 19, 2023

인터페론 수용체 유전자좌의 삼중화는 마우스 모델에서 다운증후군의 특징에 기여합니다

Nature Genetics 55권, 페이지 1034–1047(2023)이 기사 인용 7715 액세스 1 인용 307 Altmetric Metrics 세부 정보 삼염색체 21로 인해 발생하는 유전 질환인 다운 증후군(DS)은 다음과 같습니다.

Nature Genetics 55권, 페이지 1034–1047(2023)이 기사 인용

7715 액세스

1 인용

307 알트메트릭

측정항목 세부정보

21번 삼염색체증으로 인해 발생하는 유전적 질환인 다운증후군(DS)은 다양한 인지 장애, 면역 조절 장애, 형태이상 형성 및 다양한 동시 발생 질환의 유병률 증가를 특징으로 합니다. 21번 삼염색체가 이러한 효과를 일으키는 메커니즘은 아직 거의 알려져 있지 않습니다. 우리는 염색체 21에 있는 인터페론 수용체(IFNR) 유전자 클러스터의 삼중화가 DS의 마우스 모델에서 여러 표현형에 필요하다는 것을 입증합니다. 전혈 전사체 분석을 통해 IFNR 과발현은 DS 환자의 만성 인터페론 과다활동 및 염증과 관련이 있음이 입증되었습니다. DS 표현형에 대한 이 유전자좌의 기여도를 정의하기 위해 우리는 게놈 편집을 사용하여 항바이러스 반응을 표준화하고 심장 기형을 예방하고 발달 지연을 개선하고 인지 기능을 개선하고 두개안면 기형을 약화시키는 DS의 마우스 모델에서 복제 수를 수정했습니다. Ifnr 유전자좌의 삼중복제는 생쥐에서 DS의 특징을 조절하며, 이는 삼염색체 21이 잠재적으로 치료 개입이 가능한 인터페론병증을 유발함을 시사합니다.

인간 염색체 21의 삼염색체성(삼염색체성 21)은 출생 ~700명 중 1명꼴로 발생하며 다운증후군(DS)을 유발합니다1,2. DS 환자는 다양한 발달 지연, 인지 장애 및 두개안면 이상을 경험할 뿐만 아니라 선천성 심장 결함(CHD), 자가면역 장애 및 알츠하이머병을 포함한 다양한 신경학적 질환의 발병률이 높을 뿐만 아니라 고형 악성 종양 및 고혈압 발병률도 낮습니다3,4 ,5. 많은 연구 노력에도 불구하고 DS의 이러한 특징을 주도하는 메커니즘은 거의 알려져 있지 않습니다.

인터페론(IFN) 신호는 DS6에서 과도하게 활성화됩니다. 수용체 결합 시 IFN 리간드는 야누스 키나제/신호 변환기 및 전사 활성화제(JAK/STAT) 신호 전달 경로와 바이러스 복제 제한, 세포 증식 감소, 세포사멸, 대사 재프로그래밍 및 면역 활성화를 중재하는 하류 전사 프로그램을 유도합니다7. 특히, 6개의 IFN 수용체 유전자(IFNR) 중 4개가 인간 염색체 21(HSA21)에 존재하며, 이는 각각 I형, II형 및 III형 IFN을 인식하는 IFNAR1/IFNAR2, IFNGR2 및 IL10RB입니다6,8. 21번 삼염색체성을 갖는 세포는 IFN 자극6,9,10,11에 과민성을 나타내며, 이는 IFNR 사본 수10을 감소시킴으로써 시험관 내에서 구제됩니다. 또한, 다중 구성 삼염색체는 세포질 이중 가닥 DNA의 축적과 IFN 유전자(cGAS-STING) 경로의 순환 구아노신 모노포스페이트-아데노신 모노포스페이트(GMP-AMP) 신타제 자극제의 활성화를 통해 IFN 신호 전달을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 특히, 과도한 IFN 신호 전달을 유도하는 돌연변이는 DS13,14와 핵심 특성을 공유하는 단일 유전성 장애 그룹인 인터페론병증을 유발합니다. 따라서 DS에서 IFN 과다활성을 유발하는 메커니즘과 다양한 표현형에 대한 기여를 밝히면 이 집단에 대한 표적 치료법을 식별할 수 있습니다.

여기에서 우리는 HSA21 유전자의 과발현과 염증 마커 사이의 연관성을 정의하기 위해 DS를 가진 개인의 대규모 집단에서 전사체 및 사이토카인 분석을 사용했으며, 이는 4개의 IFNR을 포함한 소수의 삼중 유전자가 IFN 과다 활동 및 염증과 연관되어 있음을 보여주었습니다. 그런 다음 우리는 DS의 마우스 모델에서 Ifnr 유전자좌의 용량을 수정하기 위해 게놈 편집을 사용했으며, 이는 Ifnr 유전자좌가 마우스의 여러 주요 표현형에 기여하며 이 상태의 관리에 잠재적인 치료적 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다.

다운증후군 환자 304명(남성 163명, 여성 141명)과 정배수체 대조군 96명(남성 44명, 여성 52명)의 일치하는 전혈 전사체 및 혈장 면역 마커 데이터를 사용하여 HSA21 유전자의 과발현과 면역 마커 간의 상관 관계 연구를 완료했습니다. 수명 (방법, 확장 데이터 그림 1a, b 및 보충 표 1). 예상대로, 전사체 분석은 HSA21에 코딩된 대부분의 유전자의 상향 조절을 감지했으며 평균 배수 변화는 ~1.5였습니다(그림 1a 및 보충 표 2). 그럼에도 불구하고 DS가 있는 개체와 없는 개체 사이에서 3중 유전자의 발현 범위가 광범위했습니다(예: IFNAR1 및 DYRK1A, 그림 1b). 이 분석은 또한 게놈의 다른 곳에서 인코딩된 수천 개의 차별적으로 발현된 유전자(DEG)(예: MYD88 및 COX5A, 그림 1a, b)를 식별했습니다. 유전자 세트 농축 분석(GSEA)은 DS6에서 IFN 전사 반응의 활성화를 입증하는 이전 관찰을 확장했습니다. 삼염색체성 21이 실질적으로 풍부한 상위 10개 유전자 세트 중 7개는 IFN 신호 전달 및 염증 경로에 해당합니다(그림 1c 및 보충 표 2). 어떤 HSA21 유전자가 DS에서 조절되지 않는 신호 전달 경로와 연관되어 있는지 정의하기 위해 삼염색체성 21 샘플만 사용하여 Spearman 분석을 통해 이들의 mRNA 발현을 나머지 전사체와 상관시키고 GSEA에 의해 순위가 매겨진 rho(ρ) 값의 행렬을 분석했습니다(확장 데이터 그림 .1c). 대부분의 HSA21 유전자는 염증의 유전자 시그니처와 음의 상관관계를 나타냈지만, MX1 및 MX2와 같이 HSA21에 인코딩된 4개의 IFNR 및 IFN 자극 유전자(ISG)를 포함하여 일부는 일관되고 유의미한 양의 상관관계를 나타냈습니다(확장 데이터 그림 1c,d). ). 예를 들어, IFNAR1의 발현은 다중 염증 경로와 양의 상관 관계가 있었지만 DYRK1A 발현은 그렇지 않았습니다 (그림 1d, e). HSA21에 인코딩되지 않은 여러 ISG(예: MYD88, STAT3 및 TRIM25)는 IFNR과 강한 양의 상관관계를 보였지만 대부분의 HSA21 유전자와는 그렇지 않았습니다(그림 1c-f 및 확장 데이터 그림 1c). 대조적으로, DS에서 증가된 산화적 인산화 시그니처의 유전자(예: COX5A)는 IFNR 발현과 음의 상관관계가 있었고 대신 ATP5PO 및 SOD1과 같은 다른 HSA21 유전자의 발현과 상관관계가 있었습니다(그림 1c, f 및 확장 데이터 그림 .1c–e). 따라서 모든 HSA21 유전자가 DS에서 일치된 방식으로 과발현되는 것은 아니며, 서로 다른 개인이 서로 다른 패턴의 HSA21 유전자를 과발현하며, 이는 결국 서로 다른 경로의 조절 장애와 연관됩니다. 예를 들어, HSA21 유전자 중 IFNAR1은 IFNGR2와 공동 발현되지만 ATP5PO와는 상관 관계가 없는 반면, DYRK1A는 ZBTB21과 공동 발현되지만 CSTB와는 상관 관계가 없습니다(확장 데이터 그림 1e).